商品名： 奥西替尼 AZD9291
Goods name： Osimertinib
通用名： 奥西替尼 AZD9291
Generic name： Osimertinib Tagrix
制造商： 孟加拉国(Bengal)|Beacon
Manufacturer： Bengal|Beacon
形式： 30片/盒 80mg
Form： 30 pieces / box 80mg
贮存： 常温
Keep in storage： homoeothermy
品牌(Brand)： BEACON
积分(integral)： 248

分销积分(distribution integral)： 105

以下资料仅供参考
请仔细阅读说明书并在医师指导下使用：

甲磺酸奥希替尼片说明书 

美国FDA首次批准：2015

【药品名称】 

通用名称：甲磺酸奥希替尼片 

商品名称：Tagrix 

通用英文名称：Osimertinib Mesylate 

其他名称：Tagrisso, 泰瑞沙,  塔格瑞斯，AZD9291

[成份】 

本品活性成份为甲磺酸奥希替尼 

化学名称：N-{2-{[2-(二甲氨基)乙基](甲基)氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(l-甲基-lH-吲 哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)丙-2 烯酰胺甲磺酸盐 

分子式: C28H33N7O2 . CH4O3S 

分子量: 595.71 

 
【规格】80mg*30片

【适应症】 
适用于既往经表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在 EGFR T790M 突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞性肺癌(NSCLC)成人患者的治疗。 
 
【用法用量】 

 在使用本品治疗局部晚期或转移性 NSCLC 前，首先需要明确 EGFR T790M 突变的状态。

剂量 
    本品的推荐剂量为每日 80mg，直至疾病进展或出现无法耐受的毒性。 
     

剂量调整 
    根据患者个体的安全性和耐受性，可暂停用药或减量。如果需要减量，则剂量应减至 40mg，每日 1 次。 
    出现不良事件(AE)和毒性后的减量原则请见表 1。 
 

表 1. 出现不良事件后甲磺酸奥希替尼片的剂量调整原则

a注：根据美国《国家癌症研究院(NCI)不良事件通用术语标准》(CTCAE)第 4.0 版对临床不良事件的强度进行了分级。

QTc：通过心率校正的 QT 间期 

肝功能损害 
        轻度肝功能损害(总胆红素<正常值上限(ULN)且谷草转氨酶(AST)达1至 1.5xULN；或总胆红素达1至1.5xULN，AST不限)患者无需进行剂量调整，但此类患者仍应慎用本品。

        中重度肝功能损害患者使用本品的安全性和有效性尚不明确。
         在获得更多信息前，不建议中重度肝功能损害患者使用本品。。
 
肾功能损害 
        轻中度肾功能损害患者使用本品时无需进行剂量调整。重度肾功能损害患者使用本品的数据有限。

        终末期肾病(经 Cockcroft 和 Gault 方程计算的肌酐清除率 (CLcr)<15mL/min)或正在接受透析的患者使用本品的安全性和有效性尚不明确。
        患有重度或终末期肾功能损害的患者应慎用本品。 


给药方法 
        本品为口服使用。本品应整片和水送服，不应压碎、掰断或咀嚼。 
        
【不良反应】 

本品治疗组患者中最常见(>20%)不良事件为腹泻(42%)、皮疹(41%)、皮肤干燥(31%)和指(趾)甲毒性(25%)。 心电图 QTc 间期延长(2.2%)和中性粒细胞减少(1.9%)。2%或2%以上患者报告的严重不良事件为肺炎和肺栓塞。

导致中止治疗的最常见不良事件为间质性肺病/非感染性肺炎和脑血管意外/脑梗死。  

【禁忌】

        对本品成分过敏着禁用。

        本品不得与圣约翰草一起服用(见【药物相互作用】)。

【注意事项】 当考虑使用本品治疗局部晚期或转移性NSCLC时，首先需要明确EGFR T790M突变的状态。

间质性肺病(ILD)

      在使用本品的患者曾观察到重度、危及生命或致死性的间质性肺病(ILD)或 ILD 样的不良反应(如非感染性肺炎)。暂停用药后，上述绝大多数事件均会改善或缓解。临床研究中排除了既往存在 ILD 病史、药物诱导性 ILD、需要类固醇激素治疗的放射性肺炎及临床存在活动性 ILD 证据的患者。

        仔细检查出现肺部症状(呼吸困难、咳嗽、发热)急性发作和/或不明原因加重的患者，排除 ILD。在对这些症状查找病因时，应暂停本品的用药。如果确诊为ILD，则应永久停用本品，并采取必要的治疗措施。

QTc 间期延长

        在服用本品的患者中出现过 QTc 间期延长。QTc 间期延长可导致室性快速性心律失常(如尖端扭转型室性心动过速)或猝死的风险增加。

   患有先天性长 QT 间期综合征的患者应避免使用本品。

心肌收缩力改变

       对于本品治疗期间出现心脏事件相关症状和体征的患者，需要考虑心脏监测包括 LVEF 功能测定。

对驾驶及操纵机器能力的影响：        本品对驾驶和操作机器能力无影响或影响轻微。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

男女性避孕

        育龄期女性服用本品期间应避免妊娠。

妊娠

        目前还没有妊娠女性使用本品的数据，或数据非常有限。根据作用机制，妊娠女性使用本品时可能对胎儿造成危害。

哺乳

        目前尚不明确本品或其代谢产物是否会通过人的乳汁排泄。因此无法排除本品对受乳的婴儿会产生影响。因此，采用本品治疗期间应停止哺乳。

生育能力

        目前尚没有有关本品对人体的生育能力产生影响的数据。

【儿童用药】

        年龄小于 18 周岁的儿童或青少年患者使用本品的安全性和有效性尚不明确。

【老年用药】

        基于年龄，未观察到有效性存在总体差异。

【药物相互作用】药代动力学相互作用

强效 CYP3A4 诱导剂可导致本品的暴露量下降。本品可能增加 BCRP 底物的暴露量。

可增加奥希替尼血浆浓度的活性物质

体外研究证实，本品主要通过 CYP3A4 和 CYP3A5 进行 I 期代谢。在临床药代动力学研究中，与 200mg 每日两次伊曲康唑(一种强效 CYP3A4 抑制剂)合并给药不会对本品的暴露量产生临床显著性影响(曲线下面积(AUC)增加 24%，Cmax下降了20%)。因此，CYP3A4 抑制剂不太可能对本品的暴露量产生影响。目前尚未确定其它对本品有催化作用的酶类。

可降低奥希替尼血浆浓度的活性物质

在临床药代动力学研究中，合并服用利福平(600mg 每日 1 次，共 21 天)会使本品的稳态 AUC 下降 78%。同样，代谢产物AZ5104 的暴露量也有所下降，其 AUC 和 Cmax分别下降了 82%和 78%。建议应避免同时使用本品和 CYP3A4 的强诱导剂(如苯妥英、利福平和卡马西平)。CYP3A4的中度诱导剂(如波生坦、依法韦仑、依曲韦林和莫达非尼)也可降低本品的暴露量，因此应该慎用，如有可能也应避免使用。当奥希替尼与 CYP3A 的强诱导剂合并用药难以避免时，需要增加奥希替尼的剂量至每日 160mg。停止服用 CYP3A4 的强诱导剂后三周，奥希替尼的剂量可恢复至每日 80mg。本品禁止与圣约翰草合并使用 。

抑酸药物对奥希替尼的影响

本品可与改变胃内 pH 值的药物合并使用，无需任何限制。

服用奥希替尼后血浆浓度可能会被改变的其它活性物质

本品是 BCRP 转运蛋白的一种竞争性抑制剂。

与瑞舒伐他汀(一种敏感的 BCRP 底物)合并使用后，后者的 AUC 和 Cmax分别增加了 35%和 72%。

与辛伐他汀(一种敏感的 CYP3A4 底物)合并使用后，后者的 AUC 和 Cmax分别增加了 9%和 23%。该变化很小，因此不太可能具有临床意义。本品不太可能与CYP3A4的底物发生PK方面的相互作用。除CYP3A4外，我们未对受孕烷 X 受体(PXR)调控的其它酶的相互作用进行过研究。合并服用本品后，不能排除激素类避孕药暴露量下降的风险。

【药物过量】

本品过量后，尚没有特殊的治疗。如果怀疑药物过量，则应暂停用药，并进行对症治疗。

【药理毒理】

 药理作用

奥希替尼是表皮生长因子受体(EGFR)的激酶抑制剂，与 EGFR 某些突变体 (T790M、L858R 和外显子 19 缺失)不可逆性结合的浓度较野生型低约 9 倍。在细胞培养和动物肿瘤移植瘤模型中，奥希替尼对携带 EGFR 突变(T790M/L858R、 L858R、T790M/外显子 19 缺失和外显子 19 缺失)的非小细胞肺癌细胞株具有抗肿瘤作用，对野生型 EGFR 基因扩增的抗肿瘤活性较弱。

口服奥希替尼后，在血浆中发现两种具有药理学活性的代谢产物(AZ7550 和 AZ5104，约占原形化合物的 10%)，其抑制作用特征与奥希替尼相似。AZ7550 的效力与奥希替尼相似，而 AZ5104 对 EGFR 外显子 19 缺失和 T790M 突变(约 8 倍)及野生型(约 15 倍)的活性较强。体外试验显示，在临床浓度下，奥希替尼还可抑制 HER2、HER3、HER4、ACK1 和 BLK 的活性。

毒理研究

       生殖毒性: 动物研究显示，奥希替尼可能会损害雄性动物生育力。奥希替尼可能损害雌性动物生育力。

       围产期毒性试验中，妊娠大鼠于器官发生至哺乳第 6 天给予奥希替尼 30mg/kg/天，可见总窝仔流产和出生后死亡增加；20mg/kg/天剂量下可见出生时幼仔平均体重略微减少及出生后死亡增加，幼仔平均体重在哺乳期第 4～6 天开始增加。

        致癌性: 目前尚未开展奥希替尼致癌性研究。

【药代动力学】

本品的血浆表观清除率为14.2L/h，表观分布容积为 986L，终末半衰期约为 48 小时。在 20 至 240mg 的剂量范围内，本品的 AUC 和 Cmax与剂量成正比。奥希替尼每日一次口服 15 天后达到稳态，暴露蓄积量约为 3 倍。稳态时，循环血浆浓度在 24 小时的给药间期内通常会保持在 1.6 倍的范围之内。

吸收

口服奥希替尼后， 奥希替尼的血浆峰浓度在中位 tmax(最小值-最大值)6(3-24) 小时达到，部分患者在给药后的首个 24 小时内会出现数个峰值。未对奥希替尼的绝对生物利用度进行测定。基于一项以 80mg 剂量在患者中进行的临床药代动力学研究，食物不会对本品的生物利用度产生临床显著性影响。

分布

经群体药代动力学模型估计，奥希替尼的平均稳态分布容积(Vss/F)为 986L，提示药物在组织内有广泛分布。由于不稳定性，无法对血浆蛋白结合进行检测，但是根据本品的理化性质，血浆蛋白的结合率可能会较高。研究证实，本品还可以与

大鼠和人的血浆蛋白、人血清白蛋白及大鼠和人的肝细胞共价结合。

 消除

本品以 20mg 的剂量单次口服给药后，截止第 84 天收集样品结束时，从粪便中收集的剂量占总剂量的 67.8%(1.2%为原型药物)，从尿液中收集的剂量占总剂量的 14.2%(0.8%为原型药物)。奥希替尼原型约占消除总量的 2%，其中经尿液和粪便消除的分别占 0.8%和 1.2%。

【贮藏】

30℃以下保存。